Lumasiran 在原发性高草酸尿症 1 型患者的管理中：从工作台到床边

作者：医学镜界

原发性高草酸尿症（PH）是一种罕见的遗传病，由肝脏生成过多和草酸盐尿排泄增加引起，导致复发性肾结石，肾钙质沉着症，最终导致肾衰竭湖南道教灵符网请符。随着肾小球滤过率的下降，草酸盐积聚导致全身性草酸盐病，这是一种使人衰弱的疾病，发病率和死亡率都很高。虽然PH通常在婴儿期被诊断出来，但它可以在任何年龄出现不同的表型，从轻微症状到极度衰弱的表现。PH是一种常染色体隐性遗传病，迄今为止，已经确定了三种类型：PH1，PH2和PH3。PH1 是最常见和最具侵袭性的类型，占原发性高草酸尿症诊断的近 80%。直到2020年，PH1的一般治疗主要包括高液体摄入量，尿液碱化，复发性肾结石的手术治疗，以及最终，如果发生肾衰竭，强化透析方案和移植策略（同时或顺序肝肾移植或仔细选择的患者的孤立肝/肾移植）。具体治疗过去和现在仍然包括给予盐酸吡哆醇，尽管它仅对一部分PH1患者有效。Lumasiran是一种基于mRNA干扰的新型生物药物，最近在美国和欧盟获得批准，显示出有希望的结果，并将成为PH1管理的转折点。本文献综述旨在总结鲁马西兰PH1治疗的现有证据，以便为儿童和成人肾脏科医生和临床医生提供识别和管理适合治疗的PH1患者的知识。

简介：原发性高草酸尿症 1 型 – 疾病概述

术语高草酸尿症是指尿中草酸盐排泄量升高，通常高于 45 mg/1.73 m2/24小时（0.50毫摩尔/1.73米）2/24h，转换因子0.011 mmol/mg），健康个体的正常值低于此阈值湖南道教灵符网请符。1

草酸盐代谢

草酸盐是草酸的离子形式，从外源性来源（如坚果，巧克力，甜菜根，大黄和菠菜）和内源性合成中获得湖南道教灵符网请符。2草酸盐的内源性合成发生在肝脏中，乙醛酸作为中间分子，由乙醇酸氧化（通过乙醇酸氧化酶）或胶原蛋白或膳食来源中发现的羟脯氨酸代谢产生。3 乙醛酸代谢缺陷（见于原发性高草酸尿症）导致乙醛酸蓄积，乙醛酸通过 A 型乳酸脱氢酶（肝脏特异性）转化为草酸盐，最终导致草酸过量产生。在生理条件下，草酸盐既每天被肠道从饮食来源吸收，又由肝脏内源性产生;然后，肾脏通过肾小球滤过（取决于血浆草酸盐水平）以及分别由SLC4A26和SLC6A26介导的肾小管分泌和重吸收1处理草酸盐。5

高草酸尿症的分类

高草酸尿症可分为：原发性、继发性和未分类湖南道教灵符网请符。继发性高草酸尿症取决于不同的原因，例如富含草酸盐的食物的膳食摄入量增加，6肠道脂肪吸收不良（也称为减肥手术和炎症性肠病中的肠道高草酸尿症7），过量摄入草酸盐前体，如维生素C810和肠道菌群改变，11 原发性高草酸尿症 （PH） 是一组遗传性疾病，可导致肝脏生成过多，从而导致草酸盐尿排泄量增加。12

原发性高草酸尿症的流行病学

PH的估计患病率约为1至3例/1，000，000，13，14，尽管Hopp等人进行的人口分析表明，推断的PH患病率可能更高（1：58.000）湖南道教灵符网请符。在一些欧洲研究中，15 PH 也占儿科人群终末期肾病 （ESKD） 的 1%，16 尽管患病率在不同流行国家可能有所不同。PH分为三个不同的组：1型（PH1），2型（PH2）和3型（PH3）。PH1 是最常见和最严重的形式，约占所有病例的 80%，它是由编码称为丙氨酸乙醛酸氨基转移酶 （AGT） 的肝脏特异性过氧化物酶体酶的 AGXT 基因的遗传缺陷引起的，17 PH2（欧洲队列中 89% 的病例18）是由编码乙醛酸还原酶/羟基丙酮酸还原酶 （GR/HPR） 的 GRHPR 基因的遗传缺陷引起的19 PH3（欧洲队列7 中 820% 的病例）是由编码线粒体 1羟基 4氧代戊二酸醛缩酶 2 （HOGA1） 的 HOGA1 基因突变引起的;21 所有参与草酸盐肝脏代谢的酶。3

原发性高草酸尿症的临床表现

所有这三种情况的特征都是复发性肾结石、肾钙质沉着症和最终的肾衰竭湖南道教灵符网请符。基于此，随着肾小球滤过率（GFR）的下降，草酸盐会积聚，当超过其血浆过饱和度阈值（目前设定为30 mcmol/L）时，它开始积聚为草酸钙沉积在肾外器官和软组织中，导致称为系统性草酸盐病的病症。已经描述了心肌，心脏传导系统，骨骼，骨髓，血管，眼睛，皮肤和中枢神经系统的受累，这不仅使人极度虚弱，而且对治疗的抵抗力也更强，22，23尽管文献中存在特定治疗后器官功能改善的病例。24 最近的证据表明，eGFR与血浆草酸盐水平之间存在非线性相关性，没有明确的分界点，但当eGFR值低于60 mL / min / 1.73 m时，血浆草酸盐水平呈指数增加2.25此外，Milliner等人最近进行的一项分析表明，即使在慢性肾脏疾病的早期阶段，eGFR和血浆草酸盐水平之间也存在统计学上显着的负相关（13b），26然而，由于文献中存在争议的数据，这些结果需要进一步验证。27 PH通常在青春期或成年期被诊断出来，但是，它可以出现在任何年龄，并且从婴儿期就可能出现未被充分认识的症状。它的特点是具有不同表型的个体间临床变异性，从轻度症状到极度衰弱的表现。如上所述，PH1是最具侵袭性的形式，在10%的病例中（至少在欧洲和北美28），它可以表现为婴儿草酸病。这种形式的特征是症状发作得非常早（通常在 1 岁之前），例如生长迟缓、呕吐、少尿无尿和双侧肾钙质沉着症，同时快速进展为 ESKD（3% 的病例为 80 岁），需要强化肾脏替代方案。29 这种形式代表一种危及生命的疾病，因此应及时诊断和治疗。

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PH1的治疗选择

在批准特定治疗之前，PH1管理主要包括一种通用方法，可应用于原发性高草酸尿症的所有亚型，盐酸吡哆醇除外，仅推荐用于PH1患者 盐酸吡哆醇或维生素B6代谢为磷酸吡哆醛，AGT的必需辅助因子;30 它被认为是具有 B1 反应突变的 PH6 患者的一线治疗湖南道教灵符网请符。在肾功能保留的情况下，可以提出保守措施，一旦确诊，应立即开始保守措施。这些措施主要包括大量补水和尿液碱化。建议的液体摄入量高于 3 L/m2每天均匀分布在整个 24 小时.31 确保足够的液体摄入可以降低草酸钙 （SS CaOx） 的尿过饱和度，从而防止晶体聚集、结石形成和生长。在成人中，这一目标更容易实现（腹泻、呕吐和发烧等严重体液丢失需要静脉输液的情况除外），而在婴儿和幼儿中，可能需要喂食管或胃造瘘术。尿碱化可以通过给予柠檬酸钾（或慢性肾脏病和/或高钾血症患者的柠檬酸钠）来实现，通过增加柠檬酸盐排泄和尿pH值来降低SS CaOx32。推荐剂量为0.100.15克/千克/天（0.50.8毫摩尔/千克/天）。31 限制膳食草酸盐摄入量已被证明效果有限，因为PH1患者草酸盐的主要来源是内源性，与一般人群相比，肠道草酸盐吸收似乎较低，33尽管通常建议摄入足够的膳食钙以增加胃肠道中的草酸盐结合。34，35 一般不建议进行外科手术以切除无并发症的肾结石;然而，在梗阻伴或不伴急性肾损伤 （AKI） 的情况下，感染或复发性肾结石内镜检查是首选。31 发生肾衰竭时，应及时启动高效透析、每日血液透析（HD）、夜间透析、HD联合腹膜透析等强化透析方案。仅常规间歇透析无法正确去除血浆草酸盐;草酸盐血浆以 4–7 mmol/1.73 m 的速率生成2，而传统透析以 1–2 mmol/1.73 m 的速度去除草酸盐2成人每天和 34 毫摩尔/1.73 米2儿童每天。36–38岁

几十年来，纠正乙醛酸在PH1中代谢缺陷的唯一可用选择是肝移植，在肾衰竭的情况下可能与肾移植（同时和顺序）联合使用湖南道教灵符网请符。通常建议在慢性肾脏病 （CKD） G3b KDIGO 期进行先发制人的肝移植，以避免系统性草酸盐病，31 尽管它会引起伦理问题，并可能给器官功能仍然完整的患者带来长期免疫抑制的负担。孤立性肾移植目前不是一种选择，但选定的B6反应病例除外。然而，这种治疗的发病率和死亡率升高3941 以及明显的终身免疫抑制治疗。

卢马西兰：作用机制（药效学和药代动力学）

Lumasiran 是一种基于RNA干扰机制的皮下给药药物湖南道教灵符网请符。RNA干扰是一种生物过程，旨在通过小干扰RNA（siRNA）调节（更具体地说，沉默）细胞基因表达。42，43 siRNA是短双链RNA（dsRNA），可干扰细胞翻译并阻止细胞转录产生的信使RNA（mRNA）被核糖体解码为蛋白质。44 Lumasiran 是一种合成的双链 siRNA，与碳水化合物 N乙酰半乳糖胺 （GalNAc） 偶联，靶向肝细胞中的羟基酸氧化酶 1 （HAO1） 基因，更具体地说，它阻止 HAO1 mRNA 翻译成乙醇酸氧化酶 （GO）。在肝细胞过氧化物酶体中，GO催化乙醇酸转化为乙醛酸，乙醛酸是草酸盐的直接前体。因此，GO表达的降低导致草酸盐产量的减少和乙醇酸水平的增加。45，46 GO抑制草酸盐产生功效的证据来自MartinHigueras等人在双敲除小鼠Hao1/Agxt1/中进行的一项研究。47由于GO的抑制，乙醇酸酯可以达到升高的血浆和尿液水平;48，49乙醇酸是一种酸（乙醇酸），因此可能导致代谢性酸中毒。需要进一步的研究来评估这种影响及其长期结果。通过GalNAc与肝细胞高度表达的积雪草蛋白受体1的相互作用来保证肝脏选择性。50该受体通过内吞作用促进siRNA的肝脏摄取，一旦进入酸性内体，siRNA就会从GalNAc 42，45释放出来，并可以发挥其基因沉默功能。

由于GO位于有缺陷的AGT酶的上游，因此Lumasiran独立于特定的AGXT突变，仅用于PH1湖南道教灵符网请符。

对野生型小鼠进行的首次临床前研究揭示了Lumasiran在沉默HAO1 mRNA方面的功效，即使在单次给药后也是如此湖南道教灵符网请符。Lumasiran的疗效随后在该疾病的小鼠模型（Agxt1/）中得到证实，其中单剂量（3mg / kg）皮下施用的Lumasiran被证明可在502周内将尿草酸盐减少3%，效果持续长达7周。另一方面，每周四天（分别为0.3，1和3mg / kg）多次施用不同剂量的诱导超过95%的HAO1 mRNA沉默和几乎完全抑制尿草酸盐排泄。45

关于药代动力学，一旦给药，Lumasiran 被迅速吸收，4小时后达到最大血浆浓度，血浆蛋白结合率为85%，并且主要分布到肝脏湖南道教灵符网请符。因此，消除的卢马西兰血浆半衰期非常短（5.2小时）。成人的血浆清除率为26.5升/小时，而受影响的成人和儿童的尿清除率为2.0至3.4升/小时。虽然Lumasiran主要以非CYP450依赖性的方式在肝脏中代谢，但肾脏排泄的比例相对较小（7%至26%）。

卢马西兰：目前的临床证据

卢马西兰疗效的临床前和临床证据来自几项研究（表1），其中大部分当前处于活动状态湖南道教灵符网请符。2016年，启动了第一项I / II期研究，以评估皮下注射Lumasiran在健康成人受试者和PH1（clinicaltrials.gov 标识符：NCT02706886).这是一项随机、单盲、安慰剂对照试验，使用单剂量和多次递增剂量的卢马西兰。50 该研究由两部分组成：A部分评估了0名健康成年受试者的递增剂量组（3.1、3、6或32mg/kg）的单剂量;B部分评估了1名受PH0影响的成人和儿童（3岁）的两种Lumasiran剂量（每月一次0.20mg / kg或每月一次6.1mg / kg）。在A部分和B部分中，参与者被随机分配3：1的Lumasiran或安慰剂组。本研究的主要结局是不良事件的发生率，次要探索性结局是药代动力学和药效学等参数。在A部分中，分别有83%和63%接受Lumasiran和安慰剂的受试者报告了不良事件。卢马西兰治疗组中最常见的不良事件是上呼吸道感染（例如鼻咽炎和鼻炎），头痛和注射部位反应。只有一名卢马西兰治疗的健康受试者发生了严重的不良事件，该事件被评估为与药物无关。在B部分中，59%的卢马西兰治疗PH1患者报告了不良事件，而安慰剂组为67%。最常见的不良事件是腹痛、头痛、鼻炎、肾结石和咳嗽。在1名安慰剂治疗的患者和2名卢马西兰治疗的患者中报告了严重的不良事件，尽管它们被评估为与药物无关。在接受 B 部分 lumasiran 的所有 20 例 PH1 患者中，观察到最后一次给药后 24 小时尿草酸盐快速持续降低（平均最大减少 75%）以及血浆草酸盐水平降低，所有患者均达到正常或接近正常的 24 小时尿草酸盐水平。所有20名患者都进入了一项扩展研究（clinicaltrials.gov 标识符：NCT03350451），他们每三个月接受一次卢马西兰3毫克/千克。在I/II期研究中已经看到的关于降低尿和血浆草酸盐水平的积极结果得到了证实。已经设计了三项针对PH1患者卢马西兰的III期研究。在随机、双盲、安慰剂对照临床试验 ILLUMINATEA （clinicaltrials.gov 标识符中：NCT0368118452），受PH1影响且6岁且eGFR30 mL/min/1.73 m的患者2被随机分配到皮下注射Lumasiran（基线时给予3mg / kg，在第1，2，3和6个月）或安慰剂，比例为2：1，持续53个月。招募了39 26名患者（13名接受Lumasiran，6名接受安慰剂），只有53名患者退出试验。关于尿草酸盐排泄减少百分比的主要结局表示为Lumasiran组和安慰剂组之间的最小二乘平均值（LSM）差异。从基线到第5个月的LSM为65.4%（Lumasiran组为11.8%，安慰剂组为84.1%）。尿草酸盐排泄的减少在调整基线草酸盐排泄、基线吡哆醇使用和基线eGFR的每个亚组患者中都得到了证实。在第六个月，接受Lumasiran治疗的患者中有5%的尿草酸盐水平接近正常化（定义为不高于正常上限的0.52倍），而安慰剂组为54%，1%达到尿草酸盐排泄正常化。六个月后，所有患者都进入长达09个月的延长期，其中接受卢马西兰的患者继续使用卢马西兰，而接受安慰剂的患者改用卢马西兰：卢马西兰对尿草酸盐水平的有益作用得到证实。还研究了两个临床探索终点：肾结石事件发生率和超声评估的肾钙质沉着症。与随机分组前0个月（每人每年85.3个事件）相比，Lumasiran/Lumasiran组在19个月和6个月后肾结石事件发生率降低（每人每年0.66和0.54个事件），而在安慰剂/Lumasiran组中，与随机化前6个月相比，安慰剂组0个月后的肾结石事件发生率保持不变（17.1 vs 6.3 事件/人年），并且在Lumasiran治疗22个月后降低（1.12每人每年的事件）。在第 6 个月和第 个月进行两次超声评估的患者中， 名接受卢马西兰治疗的患者中有 名显示肾钙质沉着症有所改善，而安慰剂组则没有; 名接受安慰剂的患者中有 名肾钙质沉着症恶化，而 Lumasiran 组则没有。鉴于ILLUMINATEA排除了岁的儿童，第二项开放标签III期试验（ILLUMINATEB，clinicaltrials.gov 标识符：NCT03905694）评估了卢马西兰在减少该人群尿草酸盐排泄方面的功效，eGFR 为 45 mL/min/1.73 m2，54 如果年龄≥12 个月，或血清肌酐正常，如果年龄 12 个月。入组18例患者，根据体重给予不同剂量的Lumasiran：体重10 kg的患者每月一次接受6mg / kg，持续三个月，随后每月减量为3mg / kg;体重 1020 kg 的患者在前三个月每月一次接受 6 mg/kg，然后每 6 个月接受 3 mg/kg;体重20公斤的患者在前三个月每月一次接受3mg / kg，然后每三个月接受3mg / kg。在该试验中，Lumasiran被证实能够降低第72个月的斑点尿草酸：肌酐比值与基线相比（斑点UOx：Cr的LSM降低百分比为0.31%）以及血浆草酸盐水平（7.12%）。与随机分组前14个月相比，eGFR（仅在患者78月龄）中评估）和肾结石事件发生率的变化分别是最小的和不存在的。在3例（5%）基线肾钙质沉着症患者中，6例双侧改善，例单侧改善，治疗个月后无患者恶化。第三项非对照III期试验ILLUMINATEC（clinicaltrials.gov 标识符：NCT04152200）旨在评估卢马西兰对所有年龄段肾功能受损的PH1患者的疗效和安全性（eGFR 45 mL/min/1.73 m2）包括接受稳定血液透析的患者51，55和服用稳定剂量维生素B6的患者。6名晚期PH1患者被纳入队列A，15名接受血液透析的患者被纳入队列B，Lumasiran按照与ILLUMINATEB相同的方案给药，先前在论文中报道。6个月初级分析期的数据显示，两个队列中患者的血浆草酸盐（POx）显着降低。在队列A中，从基线到第6个月POx的百分比变化导致LSM降低33.3%（95%CI，15.16至81.82）。在队列B中，透析前POx从基线到第6个月的百分比变化导致LSM降低42.43%（95%CI，34.15至50.71）。到第 1 个月，POx 的减少明显减少，并持续到 6 个月初级分析期结束。BONAPH1DE （clinicaltrials.gov 标识符：NCT04982393）是一项前瞻性观察性研究，旨在描述诊断为PH1的患者的自然病程和进展，并表征Lumasiran的长期现实安全性和有效性。试验最相关的结果总结如下表2.2020年1月，Lumasiran被批准用于治疗欧盟（EU）所有年龄组的PH，以及美国（US）的儿童和成人患者。目前推荐的皮下注射鲁马西兰方案包括负荷剂量和基于体重的维持剂量（表3).适用于 eGFR 在 3090 mL/min/1.73 m 之间的受影响患者2，不需要剂量调整。然而，对于 eGFR 30 mL/min/1.73 m 的患者，可用的数据有限2、透析和/或 1 岁以下;因此，在这些患者中，应谨慎使用和密切监测Lumasiran。Lumasiran在治疗婴儿型PH1中的作用仍需要完全澄清和广泛评估，然而，文献中有一些病例报告显示了Lumasiran在改善婴儿型临床表现和生活质量方面的功效的证据。

新疗法

尽管原发性高草酸尿症是一种极其罕见的疾病，但在过去几年中，人们对开发新治疗策略的兴趣一直在增长湖南道教灵符网请符。最近，已经提出了新的技术方法。Nedosiran是一种基于siRNA技术的新疗法，类似于Lumasiran，但靶向肝乳酸脱氢酶（LDH）活性，具有可喜的结果。Nedosiran 是一种 GalNac 偶联的 siRNA，靶向 LDH 亚型 A（LDHA，主要在肝脏中表达），该酶催化乙醛酸最终细胞溶质转化为草酸盐，这是所有 3 种 PH 亚型的常见步骤。在PH1和PH2的小鼠模型中，nedosiran显示24小时尿草酸盐排泄持续减少。57 对健康志愿者和PH1或PH1（clinicaltrials.gov 标识符：NCT03392896），其中单剂量的尼多西兰在PH.1的2型和58型中均显示出可接受的安全性和降低尿草酸盐的作用 还进行了旨在评估尼多西兰在PH1和PH2儿童和成人中的安全性和有效性的III期研究，但结果尚未公布（clinicaltrials.gov 标识符： NCT03847909).另一种基于LDHA抑制的策略是斯替戊醇，一种抗惊厥药，通常用于受Dravet综合征影响的儿童。斯替戊醇与奈多西仑，肝选择性和减少尿草酸盐排泄的能力共享作用机制。去年结束了一项评估斯替戊醇治疗PH1，2和3的疗效的临床试验，尽管结果仍有待公布（clinicaltrials.gov 标识符：NCT03819647），目前文献中记录了5例。59–62针对目前正在开发和/或研究的PH潜在代谢缺陷的其他策略是：底物减少疗法，例如使用针对乙醇酸氧化酶或乳酸脱氢酶的CRISPR / Cas9技术，替代疗法，如基因疗法，细胞疗法和酶替代疗法;药物伴侣治疗。63另一方面，由于草酸钙（CaOx）晶体在肾脏中的沉积导致介导肾脏损害的几种途径的激活，因此旨在治疗PH的肾脏表现的策略也在开发中（抗炎，抗纤维化和结晶预防疗法）。

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结论

总之，尽管PH是一种罕见的疾病，但在过去几年中，PH在治疗方面取得了令人难以置信的进展湖南道教灵符网请符。ILLUMINATE试验的结果导致FDA和欧盟最近批准Lumasiran用于治疗PH1，PH是一种超罕见但可能危及生命的疾病的关键里程碑。同时，研究在揭示PH的潜在病理生理学方面取得了重要进展，不仅可以更好地了解疾病，还可以确定新的潜在治疗靶点。然而，还需要进一步的研究来评估Lumasiran的长期安全性和预防和可能逆转系统性草酸病的能力，这是一种极其衰弱的疾病，迄今为止，只有肝移植作为特定的治疗选择。

D'Ambrosio V, Ferraro PM. Lumasiran in the Management of Patients with Primary Hyperoxaluria Type 1: From Bench to Bedside. Int J Nephrol Renovasc Dis. 2022 Jun 17;15:197206. doi: 10.2147/IJNRD.S293682. PMID: 35747094; PMCID: PMC9211742.

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